la schizophrénie 04 May, 2022 TEMPS DE LECTURE: 8 mins

Une catégorie à part: les agonistes partiels de la dopamine dans le traitement de la schizophrénie

Les agonistes partiels de la dopamine constituent une catégorie à part au sein des antipsychotiques atypiques. Découvrez les explications des docteurs Philipp Eich, Bâle, et Kerstin Gentsch, Meiringen, qui ont présenté leur expérience clinique dans le cadre du congrès la SSPP 2019.

BERNE – Dans le traitement de la schizophrénie, l’action des antipsychotiques repose essentiellement sur le blocage des récepteurs de la dopamine D2, ce qui permet un bon contrôle des symptômes positifs. Toutefois, des effets indésirables tels que les troubles extrapyramidaux peuvent apparaître. Grâce aux agonistes partiels de la dopamine, qui constituent une catégorie à part au sein des antipsychotiques atypiques, il est possible d’agir sur les symptômes aussi bien positifs que négatifs et de réduire davantage le risque d’effets indésirables.

Antipsychotiques: une histoire vieille de 70 ans

Les années 50 marquent le début de la psychopharmacologie moderne [1] avec le développement de la chlorpromazine, suivie d’autres neuroleptiques tels que la promazine, le flupentixol ou l’halopéridol, appelés antipsychotiques de première génération. Leur action dans le traitement de la schizophrénie repose essentiellement sur l’activité antagoniste sur le récepteur dopaminergique D2. Elle exerce un effet favorable sur les symptômes positifs (p. ex. délires, hallucinations) mais défavorable sur les symptômes négatifs (p. ex. émoussement affectif, manque d’entrain), lesquels sont à peine influencés voire même péjorés. En raison du puissant blocage des récepteurs D2, les antipsychotiques de première génération inhibent également d’autres voies dopaminergiques dans le cerveau que la voie mésolimbique modulée intentionnellement et présentent un risque relativement élevé d’effets indésirables graves tels que les symptômes extrapyramidaux (EPS) ou l’augmentation de la prolactine pouvant entraîner des dysfonctionnements sexuels, la galactorrhée ou la gynécomastie (fig. 1) [3].

L'homologation de la clozapine (en 1972 en Suisse) marque l’arrivée des antipsychotiques atypiques également appelés antipsychotiques de deuxième génération [4]. Ils se différencient par rapport à la première génération au niveau de leur moindre affinité pour le récepteur D2 mais présentent aussi une haute affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT2A [1]. Dans le contexte clinique, ces antipsychotiques atypiques tels que par exemple l’olanzapine, la rispéridone ou la quétiapine sont efficaces dans le traitement des symptômes tant positifs que négatifs tout en présentant un moindre risque d’EPS et d’augmentation de la prolactine. «Les antipsychotiques atypiques de deuxième génération sont efficaces mais ne vont pas sans poser de problème car ils s’accompagnent d’un large spectre d’effets indésirables», précise le Dr Philipp Eich de Bâle, lors d’un symposium organisé par Lundbeck à l’occasion du congrès de la SSPP en 2019. «Malheureusement», poursuit-il, «même avec les antipsychotiques de deuxième génération, les acathisies ou symptômes extrapyramidaux ne disparaissent pas complètement, d’autres effets indésirables peuvent survenir et freiner le traitement tels que la prise de poids, l’allongement de l’intervalle QT, les dysfonctionnements sexuels ou les modifications de l’hémogramme.»

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Agonistes partiels de la dopamine: efficacité démontrée sur l'ensemble du spectre de la schizophrénie

Une nouvelle ère commence dans le traitement de la schizophrénie en 2004 avec l’introduction de l’aripiprazole, le premier antipsychotique atypique de troisième génération [3, 5]. Dans cette même catégorie suivent en 2018 la cariprazine et en 2019 le brexpiprazole (Rexulti®). Ces antipsychotiques agissent par agonisme partiel sur le récepteur D2 et se distinguent par le fait que, selon la concentration dopaminergique, ils se comportent soit en agonistes ou soit en antagonistes du récepteur D2 [6]. En d’autres termes, lors d’une hyperactivité dopaminergique, telle qu’on la constate au niveau de la voie mésolimbique dans le cas de la schizophrénie, par ailleurs responsable des symptômes positifs, ils agissent en antagonistes de la dopamine. Par contre, la voie mésocorticale présente, dans le cas de la schizophrénie, une hypoactivité qui peut entraîner des symptômes négatifs. À ce niveau, les nouveaux antipsychotiques atypiques agissent en agonistes (fig. 1) [7]. Le brexpiprazole présente, en dehors de son activité agoniste partielle sur la dopamine (D2 et D3), une activité agoniste partielle sur le récepteur sérotoninergique 5-HT1A et une activité antagoniste sur le récepteur 5-HT2A ainsi que sur certains récepteurs α [8, 9]. En raison de ce profil de récepteurs particulier, Rexulti® se caractérise par une efficacité sur l’ensemble des symptômes de schizophrénie [10].

Vignette clinique
Le patient, âgé de 26 ans, s’est présenté de sa propre initiative. Il souffre de schizophrénie paranoïde manifeste depuis l’âge de 22 ans. Au départ, il avait connu un bon développement et avait obtenu le diplôme de maturité. Il a accusé ensuite une nette baisse de performance. Incapable de suivre une formation, le patient s’est vu octroyer une rente AI. Pendant la psychose, son comportement était autodestructeur (bras tailladés, fils métalliques introduits dans le bras). S’ensuivirent quatre hospitalisations avec divers traitements médicamenteux. Ainsi, il avait reçu plusieurs fois de l’halopéridol, du diazépam et du bipéridène en médication d’urgence. Un premier traitement avait été instauré avec de l’olanzapine qu’il arrêta après quelques mois en raison d’une importante prise de poids. On essaya ensuite la rispéridone mais il arrêta le traitement de son propre chef à cause de la fatigue. Une thérapie avec de l’amisulpride avait alors été initiée que le patient arrêta en raison d’une dysfonction érectile. Actuellement, le patient se plaint de «voix impératives dans sa tête, semblables à des chocs électriques, en guise de punition». L’état psychopathologique décrit un patient clairement tourmenté, méfiant, manquant de dynamisme, fonctionnant au ralenti, refermé sur lui-même et se plaignant d’importantes hallucinations acoustiques et d’insomnies. L’épisode aigu est traité en urgence avec de l’halopéridol 5 mg, du diazépam 5 mg et du bipéridène 4 mg. Longtemps, le patient ne voulait pas admettre qu’il était malade et refusait le diagnostic. À présent, il accepte sa maladie et il est prêt à suivre un traitement. Mais il refuse de reprendre les mêmes antipsychotiques qui ont provoqué des effets indésirables. Enfin, il accepte une nouvelle médication; le brexpiprazole qui engendre peu d’effets indésirables. L’administration du brexpiprazole commence par une faible dose que l’on augmente successivement pour atteindre 4 mg au bout de 15 jours. Sous brexpiprazole en monothérapie, aucun nouveau symptôme psychotique n’est apparu à ce jour. La réponse au traitement est bonne et le patient le tolère bien.

La docteure Kerstin Gentsch, clinique privée Meiringen, a commenté le cas qu’elle a présenté: «Au départ, le patient présentait un bon niveau de fonctionnement, il a obtenu la matu et bénéficie d’un bon encadrement familial. Dans un tel cas, il aurait probablement mieux valu commencer directement par le brexpiprazole qui engendre peu d’effets indésirables.» Elle affirme que le patient aurait peut-être même réussi à intégrer la vie professionnelle, ce qui, à l’heure actuelle, est évidemment bien plus difficile. Selon Kerstin Gentsch, il est bien connu que les interruptions et reprises répétées d’antipsychotiques provoquent des rechutes et entraînent souvent une détérioration durable.

Trois antipsychotiques atypique de troisième génération: similitudes et différences

Au niveau de l'efficacité, l’aripiprazole, la cariprazine et le brexpirazole, trois antipsychotiques de troisième génération, sont comparables, avec un NNT (number needed to treat) de 7 pour le brexpirazole, 8 pour l’aripiprazole et 10 pour la cariprazine [8, 11]. «Pour nous les cliniciens, l’aspect pratique est évidemment très important», ajoute le docteur Eich, «pour les trois médicaments, on peut affirmer: un comprimé par jour, pas d’allongement de l’intervalle QT et pas d’augmentation significative de la prolactine.» Cependant, ils se différencient au niveau d’autres effets indésirables. Clairement, l’acathisie apparaît le moins souvent sous brexpiprazole (number needed to harm, NNH = 112), suivi par l’aripiprazole (NNH = 25) et par la cariprazine (NNH = 15). C'est la cariprazine qui provoque le moins de somnolence (NNH = 100), suivie du brexpiprazole (NNH = 50) et de l’aripiprazole (NNH = 20). Quant à la prise de poids, les différences entre les trois médicaments sont peu prononcées (NNH cariprazine = 34, aripiprazole = 21, brexpiprazole = 17) [8]. Il faut considérer que ces données ne proviennent pas d’études directement comparatives mais sont toujours issues d’une comparaison avec un placebo. «Les agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques tels que Rexulti® sont des substances efficaces et bien tolérées qui peuvent également être utilisées à long terme. Je pense que ces antipsychotiques de troisième génération sont une catégorie de substances prometteuse», résume le docteur Eich à la fin de sa conférence.

Information professionnelle Rexulti®

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Lundbeck SA
Balz-Zimmermann-Strasse 7
8152 Opfikon

References

  1. Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL. Aripiprazole: A Novel Atypical Antipsychotic Drug With a Uniquely Robust Pharmacology. CNS Drug Reviews Vol. 10, No. 4, pp. 317–336.
  2. Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, et al. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature. 1976;261:717–719.
  3. Keltner NL, Johnson V. Biological perspectives. Aripiprazole: a third generation of antipsychotics begins? Perspect Psychiatr Care;38(4):157–159.
  4. Fleischhacker WW. New developments in the pharmacotherapy of schizophrenia. J Neural Transm Suppl. 2003;64:105–117.
  5. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, Part 2: Illustrating their mechanism of action. J Clin Psychiatry. 2001;2:923–924.
  6. Tamminga CA, Carlsson A. Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers, in the treatment of psychosis. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;2:141–147.
  7. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 4th Edition. New York, NY; Cambridge University Press 2013.
  8. Citrome L. Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine: Not all the same. Current Psychiatry. 2018;17(4):24–33, 43.
  9. Information professionnelle Rexulti www.swissmedicinfo.ch
  10. Correll CU et al. Efficacy of brexpiprazole in patients with acute schizophrenia: Review of three randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Schizophr Res.2016;174(1-3):82-92.
  11. Citrome L. The ABC’s of dopamine receptor partial agonists – aripiprazole, brexpiprazole and cariprazine: the 15-min challenge to sort these agents out. Int J Clin Pract. 2015;69(11):1211–1220.
  12. Stahl SM. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 2016;21(2):123–127.
  13. Stahl SM. Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole. CNS Spectr. 2016;21(1):1–6.
  14. Müller WE. Vergleichende Betrachtung der pharmakologischen Eigenschaften von Dopamin-D2-Rezeptor-Partialagonisten. Psychopharmakotherapie. 2019;26:192–204.