la schizophrénie 03 Mar, 2023 TEMPS DE LECTURE: 3 mins

Hypofonctionnement des récepteurs N-méthyl-D-aspartate dans l'hippocampe lors du premier épisode psychotique

Une disponibilité réduite des récepteurs N-méthyl-D-aspartate dans l'hippocampe par rapport à d'autres régions du cerveau chez les patient·e·s présentant un premier épisode psychotique souligne le rôle d'un hypofonctionnement des récepteurs N-méthyl-D-aspartate dans la physiopathologie des psychoses et suggère que l'hippocampe est une région clé. C'est ce que montrent les résultats d'une étude d'imagerie présentée lors de l'EPA 2022.

Un tiers des patients atteints de schizophrénie ne répond pas au traitement standardisé ciblant la dopamine. Il semble donc évident que la dopamine n'est pas la seule composante neurochimique impliquée dans la pathogenèse des psychoses1, explique la Dre Katherine Beck du Kings College London, Royaume-Uni.

Le rôle du glutamate

Le rôle du glutamate dans la pathogenèse des psychoses est étayé par la présence des taux élevés de glutamate dans le cerveau2,3 et par des preuves génétiques, post-mortem et d'imagerie d'un hypofonctionnement du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA)4-6, a expliqué la Dre Beck.

De plus, une revue systématique et une méta-analyse ont montré que la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, déclenche des symptômes psychotiques transitoires sur tous les segments de l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS).7

Existe-t-il un lien entre l'hypofonctionnement du récepteur N-méthyl-D-aspartate et des taux élevés de glutamate?

La Dre Beck a déclaré qu'il semble y avoir un lien entre l'hypofonctionnement du récepteur NMDA et des taux de glutamate élevés. Un modèle de psychose suggère qu'une hypoactivité dopaminergique stratiale est contrôlée par l'hippocampe et que le glutamate joue un rôle crucial dans ce processus.8

Disponibilité des récepteurs N-méthyl-D-aspartate lors d'un premier épisode psychotique

La Dre Beck et ses collègues ont étudié la disponibilité des récepteurs NMDA chez 21 patients présentant un premier épisode psychotique ainsi que chez 19 témoins sains comparables9. 

Le taux de volume de distribution du ligand dans l'hippocampe était significativement plus bas chez les patient·e·s présentant un premier épisode psychotique que chez les témoins sains

Pour l'étude, ils ont utilisé la tomographie par émission de positions au fluorodésoxyglucose-(18F) (TEP-MR) avec un ligand sélectif du récepteur NMDA qui se fixe sur le site de liaison de la kétamine et ont évalué son taux de volume de distribution (Distribution Volume Ratio DVR) et le volume de distribution (Volume of Distribution VT).

Les résultats ont montré que le DVR du ligand sélectif du récepteur NMDA (mais pas le VT) ...

  • ... était significativement plus bas chez les patient·e·s présentant un premier épisode psychotique que chez les témoins sains
  • ... était en corrélation négative avec la sévérité de l'ensemble des symptômes dépressifs et généraux.

 

Les résultats soutiennent le rôle d'un hypofonctionnement du récepteur N-méthyl-D-aspartate dans la pathogenèse des psychoses

Aucune différence significative n'a été observée dans d'autres régions du cerveau, selon la Dre Beck.

Ces résultats soutiennent l'hypothèse de l'hypofonctionnement NMDA dans la pathophysiologie des psychoses et suggèrent que l'hippocampe joue un rôle clé dans l'hypofonctionnement NMDA.

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References

  1. Beck K, McCutcheon R, Stephenson L, et al. Prevalence of treatment-resistant psychoses in the community: A naturalistic study. J Psychopharmacol. 2019;33(10):1248–1253.
  2. Merritt K, Egerton A, Kempton MJ, Taylor MJ, McGuire PK. Nature of glutamate alterations in schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2016;73:665–674.
  3. Nakahara T, Tsugawa S, Noda Y, et al. Glutamatergic and GABAergic metabolite levels in schizophrenia-spectrum disorders: a meta-analysis of 1H-magnetic resonance spectroscopy studies. Mol Psychiatry. 2022;27(1):744–757.
  4. Ripke S, Walters J, O’Donovan M. Mapping genomic loci prioritises genes and implicates synaptic biology in schizophrenia. medRxiv 2020.09.12.20192922; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.12.20192922
  5. Rubio MD, Drummond JB, Meador-Woodruff JH. Glutamate receptor abnormalities in schizophrenia: implications for innovative treatments. Biomol Ther. 2012;20:1–18.
  6. Pilowsky LS, Bressan RA, Stone JM, et al. First in vivo evidence of an NMDA receptor deficit in medication-free schizophrenic patients. Mol Psychiatry. 2006;11:118–119.
  7. Beck K, Hindley G, Borgan F, et al. Association of ketamine with psychiatric symptoms and implications for its therapeutic use and for understanding schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e204693.
  8. Egerton A, Grace AA, Stone J, et al. Glutamate in schizophrenia: Neurodevelopmental perspectives and drug development. Schizophr Res. 2020;223:59–70.
  9. Beck K, Arumuham A, Veronese M, et al. N-methyl-D-aspartate receptor availability in first-episode psychosis: a PET-MR brain imaging study. Transl Psychiatry. 2021;11(1):425.