La dépression 17 Nov, 2021 TEMPS DE LECTURE: 6 mins

ECNP_Les adversités du début de la vie et la maladie mentale : de la vulnérabilité à la réponse au traitement

L'exposition au stress, en particulier au début de la vie, est un facteur de risque pour un certain nombre de maladies psychiatriques à l'âge adulte, notamment la schizophrénie et la dépression. Lors de cette session plénière de l'ECNP 2021, Annamaria Cattaneo (Université de Milan, Italie) a présenté les réflexions actuelles sur les mécanismes moléculaires sous-jacents affectés par les adversités du début de la vie, et comment cela peut conduire à un phénotype vulnérable. La découverte de nouveaux gènes de vulnérabilité et de biomarqueurs cliniques ouvre la possibilité d'identifier les personnes les plus à risque, de cibler et de développer des interventions appropriées.

L'exposition au stress en début de vie peut avoir des effets tout au long de la vie

Les expériences négatives de l'enfance comprennent l'exposition à la maladie mentale de la mère, les abus et les catastrophes naturelles. Un aspect important est que les personnes exposées ne développent pas toutes une maladie mentale plus tard dans leur vie. Cela dépend du moment, de la durée et de la gravité de l'événement indésirable, ainsi que de la vulnérabilité génétique et d'autres facteurs liés à l'environnement et au mode de vie.

L'exposition au stress en début de vie peut avoir des effets tout au long de la vie et les périodes les plus vulnérables sont la période prénatale et l'enfance

Les périodes les plus vulnérables sont la période prénatale et l'enfance. Les événements et les expositions survenant au cours de ces fenêtres temporelles semblent avoir les effets les plus profonds sur la trajectoire du développement neurologique et sur le façonnement de l'individu dans ce qu'il sera à l'âge adulte. La période du nouveau-né est généralement associée aux photos d'un bébé et d'une mère souriants, mais cela n'est pas vrai pour le pourcentage de femmes qui souffrent de dépression post-partum. Cela a un impact sur la relation entre la mère et le bébé, ainsi que sur le développement émotionnel de l'enfant.

Impact de la dépression prénatale de la mère sur l'enfant

Les études de neuro-imagerie démontrent des changements dans le développement du cerveau de l'enfant suite à l'exposition du fœtus à la dépression de la mère

La dépression maternelle pendant la grossesse peut être encore plus importante, en termes d'altérations biologiques affectant l'environnement du fœtus, et donc le neurodéveloppement et la vulnérabilité de la progéniture. Des études de neuro-imagerie, utilisant l'IRM structurelle et fonctionnelle, démontrent des changements dans le développement du cerveau de l'enfant, notamment un amincissement cortical1 et une augmentation des réponses de l'amygdale aux visages émotionnels négatifs2, suite à l'exposition du fœtus à la dépression maternelle. Une méta-analyse de la dépression et de l'anxiété prénatales de la mère sur le développement socio-émotionnel de l'enfant jusqu'à 18 ans3, a démontré des effets négatifs sur l'enfant, notamment une dysrégulation comportementale, avec un rapport de cotes de 1,79.

Rôle de l'inflammation et de la réponse au stress

Les femmes enceintes présentant des symptômes dépressifs ou un risque élevé de dépression présentent des altérations des processus biologiques liés à l'inflammation et à la réponse au stress

Le Dr Cattaneo a présenté des travaux inédits montrant que les femmes enceintes présentant des symptômes dépressifs, ou à haut risque de dépression (antécédents de dépression ou de traumatisme dans l'enfance), présentent des altérations des processus biologiques liés à l'inflammation et à la réponse au stress. Un panel de cytokines prélevées dans le sérum maternel à la semaine 25 de gestation a montré des changements, à la fois chez les femmes souffrant de dépression et chez celles présentant un risque élevé de dépression, par rapport aux témoins. Les analyses transcriptomiques ont permis d'identifier une liste de gènes candidats qui étaient significativement modulés chez les femmes déprimées et/ou à haut risque, par rapport aux témoins, et qui sont impliqués dans des voies liées à la dépression. Les changements ne se limitent pas aux mères. Les enfants des femmes déprimées et de celles présentant un risque élevé de dépression ont présenté des réductions des mesures, telles que l'interaction sociale et les aptitudes motrices, dans le test de la Neonatal Behavioral Assessment Scale à 6 jours.

Mécanismes et biomarqueurs potentiels

Le Dr Cattaneo a ensuite expliqué comment les résultats des cohortes cliniques sont utilisés dans des modèles précliniques pour identifier les mécanismes et biomarqueurs potentiels. Le modèle de stress prénatal (PNS) chez les rongeurs a confirmé le rôle des processus liés au stress et à l'inflammation en tant que mécanismes affectés par le stress au début de la vie et sous-tendant le développement plus tard dans la vie d'un phénotype vulnérable. Cela peut se produire via l'activation de mécanismes épigénétiques tels que la méthylation4. Le micro ARN miR30a a été identifié comme un biomarqueur potentiel de la dépression associée aux traumatismes de l'enfance5. La modulation de la plasticité neuronale peut également jouer un rôle6. Des taux réduits de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ont été constatés dans le cerveau de rats PNS adultes7, et de faibles taux plasmatiques de BDNF et la négligence dans l'enfance sont associés à des troubles de la mémoire verbale dans la dépression8.

Fox01, un nouveau gène, est étudié en tant que biomarqueur pour cartographier les personnes vulnérables et suivre l'efficacité des traitements

Une approche inter-espèces et inter-tissus a permis d'identifier de nouvelles voies et des gènes de vulnérabilité pour les études d'interaction gène X environnement dans la dépression. Fox01 est l'un de ces nouveaux gènes9. Il est désormais étudié en tant que biomarqueur pour cartographier les personnes vulnérables et suivre l'efficacité des traitements. Dans les études Atlanta Grady Trauma et Helsinki Birth Cohort, la variabilité génétique de Fox01 a servi de médiateur aux effets du traumatisme/du stress émotionnel de l'enfance sur le développement de symptômes dépressifs chez l'adulte10. Le Dr Cattaneo a également montré (données non publiées) que les niveaux d'ARNm de Fox01 sont corrélés avec la réponse au traitement, après une thérapie interpersonnelle métacognitive, chez des patients souffrant de trouble de la personnalité borderline et ayant des antécédents de traumatisme dans l'enfance.

References

  1. Sandman CA, et al. Fetal exposure to maternal depressive symptoms is associated with cortical thickness in late childhood. Biol Psychiatry 2015;77(4):324-34.
  2. Qiu A, et al. Prenatal maternal depression alters amygdala functional connectivity in 6-month-old infants. Transl Psychiatry 2015;5(2):e508.
  3. Madigan S, et al. A meta-analysis of maternal prenatal depression and anxiety on child socioemotional development. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2018;57(9):645-57.
  4. Jiang S, et al. Epigenetic Modifications in Stress Response Genes Associated With Childhood Trauma. Front Psychiatry 2019;10:808.
  5. Cattaneo A, et al. Long-term effects of stress early in life on microRNA-30a and its network: Preventive effects of lurasidone and potential implications for depression vulnerability. Neurobiol Stress 2020;13:100271.
  6. Cattaneo A, et al. Inflammation and neuronal plasticity: a link between childhood trauma and depression pathogenesis. Front Cell Neurosci 2015;9:40.
  7. Luoni A, et al. Delayed BDNF alterations in the prefrontal cortex of rats exposed to prenatal stress: preventive effect of lurasidone treatment during adolescence. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24(6):986-95.
  8. Grassi-Oliveira R, et al. Low plasma brain-derived neurotrophic factor and childhood physical neglect are associated with verbal memory impairment in major depression--a preliminary report. Biol Psychiatry 2008;64(4):281-5.
  9. Cattaneo A, et al. FoxO1, A2M, and TGF-β1: three novel genes predicting depression in gene X environment interactions are identified using cross-species and cross-tissues transcriptomic and miRNomic analyses. Mol Psychiatry 2018;23(11):2192-208.
  10. Cattaneo A. Identification of a long lasting stress signatures associated with enhanced vulnerability for depression by using ‘omics and cross species approaches. Eur Psychiatry 2017 ; 41 (S1):S29.