Sur mesure - découverte et du développement de médicaments antidépresseurs

La dépression et l'anxiété sont les deux affections neurologiques qui ont fait l'objet d'un effort de recherche considérable mais qui ne parviennent pas actuellement à produire de nouvelles thérapies. Le professeur Florian Holsboer, co-directeur de HMNC Brain Health, a donné son avis sur les raisons de cette situation et sur la manière dont, à l'avenir, de nouvelles thérapies pourraient être découvertes.

Les antidépresseurs fonctionnent

Il est surprenant de constater qu'aucune donnée ne permet d'affirmer qu'il y a eu une augmentation de l'incidence de la dépression au cours des 10 dernières années. Il semble plutôt que la lutte contre la stigmatisation des maladies mentales ait commencé à être abordée - l'augmentation de la prescription d'antidépresseurs étant en corrélation avec la diminution des suicides. Cela suggère que les médicaments antidépresseurs sont très bénéfiques pour un grand nombre de patients et, contrairement à certaines opinions, ces médicaments sont efficaces. En effet, selon le professeur Holsboer, correctement administrés au bon patient, 60 à 70 % des patients entrent en rémission. Cependant, il reste encore beaucoup à faire pour améliorer les thérapies actuellement disponibles et la gestion de l'anxiété et de la dépression.

La neuroscience dans le diagnostic de la dépression est la clé du succès

La dépression est causée par de nombreux mécanismes différents qui rendent difficile le traitement basé sur le seul diagnostic. La plupart des antidépresseurs agissent en améliorant la transmission de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, et les différences entre les thérapies découlent d'autres pharmacologies. Les domaines qui se prêtent à des recherches plus approfondies pour trouver des thérapies antidépressives comprennent le système hormonal du stress qui, selon le professeur Holsboer, est un domaine d'investigation très prometteur. Sa recommandation est toutefois assortie de la condition que les recherches doivent être menées chez « les bons patients » c'est-à-dire chez les patients chez lesquels l'action du médicament correspond à la « pathologie » de l'affection.  Pour cela, il faut disposer de marqueurs de la maladie sous-jacente. Jusqu'à ce que le diagnostic tente de s'intégrer aux neurosciences, le professeur Holsboer pense que les médecins ne seront jamais guidés pour faire les bons choix de médicaments pour leurs patients.

Les hormones du stress marquent les progrès

Deux traitements hormonaux du stress sont des candidats prometteurs : les antagonistes du récepteur 1 de l'hormone de libération de la corticotrophine (CRHR1) et les antagonistes du récepteur de la vasopressine 1B (V1BR).  Le professeur Holsboer a expliqué en détail comment seule une proportion limitée de patients souffrant de dépression liée au stress ont constamment augmenté les niveaux de CRH ou de vasopressine et comment des tests ou des marqueurs de cette surexpression sont en cours de développement. Par exemple, l'augmentation de la densité des mouvements oculaires rapides (REM) pendant le sommeil a été identifiée comme un marqueur de la surexpression de la CRHR1. Les patients identifiés de cette manière peuvent être ceux qui bénéficient le mieux d'un antagoniste de la CRHR1. De même, les patients présentant une suractivité de la vasopressine centrale peuvent être identifiés suite à l'administration d'un test de dexaméthasone-CRH et ce sont ces patients qui sont les plus susceptibles de répondre positivement aux antagonistes du V1BR.

L'approche du médicament vedette a échoué

Les essais cliniques des antagonistes de la CRHR1 menés par de nombreuses sociétés pharmaceutiques ont cependant échoué, ce qui a conduit à l'abandon apparent de la recherche clinique sur les anxiolytiques et les antidépresseurs par ces sociétés.  Le professeur Holsboer soutient que c'est l'approche de l'ensemble de la population à l'égard des essais cliniques et l'attente de succès des médicaments vedette qui ont échoué et non les composés. Une approche plus personnalisée pourrait bien être la solution pour découvrir de nouveaux médicaments en psychiatrie.

Contrairement à l'opinion publique, il est peu probable que la personnalisation de la médecine ajoute des coûts énormes aux programmes de santé et le mythe selon lequel la médecine personnalisée est coûteuse, n'apporte que peu de valeur ajoutée aux patients et n'offre qu'un faible retour sur investissement aux entreprises pharmaceutiques est très répandu. Comme l'a expliqué le professeur Holsboer, entreprendre le développement clinique de médicaments en utilisant les méthodes statistiques du passé est tout cela, mais la médecine personnalisée offre un changement radical qui va à l'encontre de ces critiques.

Va-t-elle passer le test du BBB ?

Déjà dans les modèles animaux, il est possible de faire correspondre la molécule antidépressive au génotype des p-glycoprotéines gardiennes présentes dans les vaisseaux sanguins du cerveau. Cela signifie qu'à l'avenir, les médicaments candidats pourront être testés pour voir s'ils sont capables de pénétrer dans le cerveau ou non par la circulation.  Si le génotype de la glycoprotéine gardienne indique que le médicament antidépresseur candidat ne peut pas pénétrer dans le cerveau, un autre médicament candidat qui peut le faire devrait être administré. Ainsi, les génotypes des patients détermineront en fin de compte la sélection de leur thérapie antidépressive.

En avoir encore plus pour son argent !

Plus controversé, le professeur Holsboer a souligné qu'avec l'augmentation exponentielle continue du nombre de scientifiques, les contribuables recherchent un retour sur leur investissement fiscal - ils veulent que des thérapies plus efficaces soient développées plus rapidement. Une approche plus adaptée de la médecine psychiatrique permettrait cela, car elle pourrait permettre à tout médicament qui va échouer d'échouer plus tôt, rendant la découverte pharmacologique plus efficace et, potentiellement, moins coûteuse.

Les animaux souffrent-ils de dépression ?

Une question intéressante, à propos de laquelle le professeur Holsboer a exprimé son scepticisme. Si les animaux ne souffrent pas de dépression de la même manière que les humains, pourquoi les utiliser pour tester des antidépresseurs dans le cadre d'études précliniques ? Sans préconiser l'assouplissement de la toxicité et d'autres études importantes sur la sécurité, l'introduction plus précoce de thérapies chez l'homme pourrait également accélérer les programmes de développement clinique.

La biosignature du futur

En conclusion, les domaines de recherche les plus importants pour des thérapies innovantes en matière de troubles de l'anxiété et la dépression majeure où l'on peut s'attendre à des découvertes sont la génétique humaine et le génome, la découverte de biomarqueurs comme substituts de la pathologie sous-jacente et la biologie chimique. Le professeur Holsboer a prédit qu'en 2030, le traitement médicamenteux et la prévention des maladies seront rendus possibles par l'adaptation des thérapies en fonction de la biosignature d'un individu.